前言：目前，適齡兒童乙肝疫苗接種率均已達(dá)到90%以上，報(bào)告的乙肝發(fā)病人數(shù)超過90萬例，而如今研發(fā)上要達(dá)到的目標(biāo)是功能性治愈而非完全治愈。針對cccDNA的清除成為全球乙肝藥物研發(fā)者的主要研發(fā)方向，從研發(fā)管線來看，siRNA、ASO療法路線勢頭較好，多家企業(yè)積極布局。
1、乙肝防控依然任重道遠(yuǎn)，發(fā)病人數(shù)超過90萬例
乙肝是我國比較常見的傳染病，屬于乙類傳染病，也是最常見的病毒性肝炎。注射乙肝疫苗是預(yù)防和控制乙肝最行之有效的手段。據(jù)悉，我國于2002年起將乙肝疫苗納入兒童計(jì)劃免疫，實(shí)行免費(fèi)接種。
目前，適齡兒童乙肝疫苗接種率均已達(dá)到90%以上；5歲以下兒童乙肝表面抗原流行率已從高于10%下降至0.5%以下。雖然我國乙肝防控工作取得積極成效，但防控道路依然任重道遠(yuǎn)。數(shù)據(jù)顯示，近年來，我國報(bào)告的乙肝發(fā)病人數(shù)總體維持在90萬例以上，且自2020年起逐年增長，2022年達(dá)到1191002例，較2021年增長214769例。
數(shù)據(jù)來源：觀研天下整理
2、我國乙肝治療屬于功能性治愈而非完全治愈
雖然，我國治愈乙肝的臨床需求巨大，但如今研發(fā)上要達(dá)到的目標(biāo)是功能性治愈而非完全治愈。抗乙肝病毒治療在臨床上有三個(gè)治療里程碑：部分治愈、功能性治愈、徹底治愈（區(qū)別如下），部分治愈尚能達(dá)到，但乙肝病毒仍然存在，并且隨著患者免疫力下降，仍有復(fù)發(fā)的可能。
根據(jù)觀研報(bào)告網(wǎng)發(fā)布的《中國乙肝藥物行業(yè)現(xiàn)狀深度分析與發(fā)展前景研究報(bào)告（2024-2031年）》顯示，目前，乙肝一線用藥主要分為干擾素和核苷（酸）類似物兩大類，雖然有一定療效，但需要接受終身治療，并且無法在短期內(nèi)清除乙肝病毒，并且治愈率較低。
乙肝治療藥物
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分類 |
機(jī)制 |
藥物名稱 |
HBVDNA陰轉(zhuǎn)率 |
HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 |
HBsAg清除率 |
不良反應(yīng) |
優(yōu)點(diǎn) |
缺點(diǎn) |
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NAs |
競爭性結(jié)合HBV聚合酶，終止鏈的延長，從而抑制病毒復(fù)制 |
恩替卡韋 |
67%-94% |
10%-21% |
0-3% |
耐受性良好，10年隨訪僅0.2%出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng) |
1、抗病毒能力強(qiáng)2、口服方便3、耐受性良好 |
1、療程長、不確定，一般需要長期用藥，2、易耐藥、停藥后易復(fù)發(fā)3、長期服用安全性未知 |
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富馬酸替諾福韋酯（TDF） |
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富馬酸丙酚替諾福韋(TAF) |
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艾米替諾福韋(TMF) |
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干擾素 |
調(diào)節(jié)免疫，誘導(dǎo)分泌抗病毒蛋白，促進(jìn)免疫細(xì)胞的分化和激活 |
IFN-α |
7%-19% |
29%-35% |
3%-11% |
主要不良反應(yīng)包括流感樣綜合征、骨髓抑制、自身免疫病等，妊娠、精神病史、癲癇、失代償期肝硬化等患者禁用 |
1、療程短而固定2、不易耐藥、持續(xù)應(yīng)答率更高3、治療1年HBeAg與HBsAg血清轉(zhuǎn)換率較高 |
1、抗病毒能力弱2、需要注射，3、耐受性差，禁忌癥多4、不良反應(yīng)多，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大 |
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PEG-IFN-α |
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聯(lián)合治療方案 |
與NAs單藥方案類似 |
14.9%-55% |
整體患者：8.5%-30%；優(yōu)勢患者：20%-80% |
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資料來源：觀研天下整理
而乙肝之所以難治，核心在于HBV病毒會(huì)通過肝細(xì)胞膜上NTCP作為受體進(jìn)入并感染肝細(xì)胞，在其中建立其基因組，即具有染色體特征的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），同時(shí)HBV病毒還可能將編碼表面抗原的部分基因片段至宿主肝細(xì)胞基因組中，這很難被靶向和清除。根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2022）》，可將乙肝攜帶者分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)期、再活動(dòng)期和不確定期五個(gè)分型。免疫清除期和再動(dòng)活動(dòng)期患者均為慢性乙肝（CHB）患者，該類患者肝細(xì)胞長期受損，更容易發(fā)生肝硬化（2%-10%）從而導(dǎo)致肝癌（3%-6%），死亡風(fēng)險(xiǎn)較大，國內(nèi)外慢性乙型肝炎指南抗病毒治療適應(yīng)證主要是針對HBeAg陽性或陰性的慢性乙型肝炎或肝硬化患者，對免疫耐受期和非活動(dòng)期一般不推薦治療。
慢性HBV感染自然史不同分期對應(yīng)的定性/定量檢測結(jié)果
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項(xiàng)目 |
免疫耐受期 |
免疫清除期 |
非活動(dòng)期 |
再活動(dòng)期 |
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HBsAg（IU/ml） |
>1*10^4 |
? |
<1*10^3 |
? |
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HBeAg |
? |
? |
? |
? |
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HBVDNA（IU/ml） |
>2*10^7 |
? |
? |
? |
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ALT |
＜正常值上限 |
持續(xù)或反復(fù)升高 |
＜正常值上限 |
持續(xù)或反復(fù)升高 |
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肝臟病理學(xué) |
無明顯炎癥壞死和纖維化 |
有明顯炎癥壞死和/或纖維化 |
無或僅有輕度炎癥，可有不同程度的纖維化 |
有明顯炎癥壞死或纖維化 |
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治療策略 |
每6-12個(gè)月隨訪一次 |
NA或Peg-IFN-α治療，每3-6個(gè)月隨訪一次 |
每6-12個(gè)月隨訪一次 |
NA或Peg-IFN-α治療，每3-6個(gè)月隨訪一次 |
資料來源：觀研天下整理
3、siRNA、ASO療法路線勢頭較好，多家企業(yè)積極研發(fā)
而針對cccDNA的清除成為全球乙肝藥物研發(fā)者的主要研發(fā)方向，可以分為直接靶向cccDNA和間接靶向cccDNA兩大類。其中，直接靶向cccDNA藥物開發(fā)困難重重，間接靶向cccDNA研發(fā)較為簡單，通過影響cccDNA的生命周期來實(shí)現(xiàn)對cccDNA的清除，主要包括進(jìn)入抑制劑、衣殼抑制劑、小核酸療法和HBsAg抑制劑等。
從研發(fā)管線來看，siRNA、ASO療法路線勢頭較好，其大致原理為阻止HBV轉(zhuǎn)錄物并誘導(dǎo)其降解，如JNJ-3989、Xalnesiran、GSK的3228836、Vir公司的VIR-2218在二期臨床中均展現(xiàn)有25%以上患者實(shí)現(xiàn)乙肝表面抗原清除。同時(shí)，HBsAg抑制劑和ASO方向有非常積極的進(jìn)展。
我國乙肝在研藥物一覽
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MOA |
藥物名稱 |
所屬公司 |
臨床階段 |
啟動(dòng)時(shí)間 |
預(yù)計(jì)完成時(shí)間 |
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干擾素 |
培集成干擾素α-2 |
凱因科技 |
III |
2021/12 |
- |
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聚乙二醇化重組復(fù)合干擾素突變體 |
三元基因 |
II |
2023/4 |
- |
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siRNA |
VIR2218 |
VIR |
II |
2023/8 |
2026/2 |
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RG6346 |
羅氏 |
II |
2020/11 |
2025/1 |
|
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RBD1016 |
博瑞生物 |
II |
已完成 |
- |
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|
進(jìn)入抑制劑 |
HH003 |
華輝安健 |
II |
2022/4 |
2024/3 |
|
HBcAg |
GLS4 |
東陽光藥 |
III |
2021/12 |
- |
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QL007 |
齊魯制藥 |
II |
已完成 |
- |
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GST-HG141 |
廣生堂 |
II |
2023/11 |
2024/11 |
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ZM-H1505R |
摯盟醫(yī)藥 |
II |
2022/7 |
2024/12 |
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HBVantigen |
TQA3605 |
正大天晴 |
II |
2023/10 |
2024/12 |
|
ASO |
Bepirovirsen |
GSK |
III |
2023/6 |
2026/4 |
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AHB-137 |
浩博生物 |
I |
2023/7 |
2024/10 |
|
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TLR7/8 |
RG7854 |
羅氏 |
II |
2020/11 |
2025/1T |
|
QA3810 |
正大天晴 |
II |
2024/3 |
- |
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|
HRS9950 |
恒瑞醫(yī)藥 |
II |
2023/6 |
2025/1 |
|
|
IAP |
APG-1387 |
亞盛醫(yī)藥 |
II |
2020/6 |
2025/10 |
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HBsAg |
BRII-877(VIR3434) |
騰盛博藥 |
II |
2021/11 |
- |
|
PDL1 |
ASC22(KN035) |
歌禮制藥 |
II |
2022/9 |
已完成 |
|
FXR |
ASC42 |
歌禮制藥 |
II |
已完成 |
- |
數(shù)據(jù)來源：觀研天下整理
與此同時(shí)，我國乙肝藥物行業(yè)還有諸多新的研發(fā)者正在涌現(xiàn)，包括舶望制藥、浩博醫(yī)藥、新通藥物等公司，正在用自己獨(dú)特的開發(fā)路線來解決乙肝難以治愈或達(dá)到功能性治愈的問題。（WYD）
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